La costruzione del Duomo fu realizzata tra il 1520 e il 1560 per volontà di Giovanni Vincenzo Tagliavia, "Il Conte di Castelvetrano", strategoto di Messina. La chiesa, il cui portale è decorato da arabeschi di gusto medievale, presenta un impianto basilicale-normanno a tre navate.

I principi di Castelvetrano, nel corso del Seicento e del Settecento, arricchirono l'edificio di numerose opere d'arte e di figure in stucco a tutto tondo.  Molti maestri contribuirono, tra essi ricordiamo:  Giuliana, Tommaso e Orazio Ferraro,   Gaspare Serpotta e Vincenzo Messina.